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多种新药技术转让-承接仿制药质量一致性评价服务、工艺变更研究-济南龙驰医药研发有限公司 15066655880
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β-内酰胺类抗生素结晶性研究与药物质量控制的相关性
 
     
    
     摘要本文对β-内酰胺类抗生素的多晶型现象,以及不同晶型对药物性状、溶解度、水分、溶解速率、抽针试验、可见异物、含量等理化性质的影响进行了初步探讨,旨在提醒申请人在对该类抗生素进行研究时,尤其是在仿制同类品种时,注意到不同晶型可能影响产品的最终质量和稳定性,选择合适晶型与生产工艺。
     关键词:β-内酰胺类抗生素晶型质量控制
    
     一、晶型简介
     相同的化学物质在不同的外界条件(温度、压力等)下,可具有不同的状态或晶体结构。固态相变是指固体物质在不同条件下发生的结构转变,有的物质当外界条件恢复到起始状态时,相状态又随之恢复到原先的状态。根据热力学观点,同一物质不同晶体结构之间的转变存在能量的交换过程,也就是说同一物质不同晶型在热力学方面的参数如自由能、熵、体积,比热等是不一样的,这就造成相同物质不同晶型间溶解度、熔点等物理性质存在一定差异,对于药物来说,上述差异进而影响了药物的内在质量、稳定性,甚至有效性和安全性。因此在药物质量控制中,晶型是其中的一个重要质控指标。
     二、β-内酰胺类抗生素的多晶型现象及其对产品质量的影响
     β-内酰胺类抗生素多具有不同晶型,一般可分为结晶型和无定型,其中无定型产品按照生产工艺可分为冻干品和喷雾干燥品,结晶型样品又可因工艺条件不同形成各种不同晶型。不同的合成路线,不同的提取、精制工艺所产生的原料药晶型很有可能不同,甚至可能得到多种晶型的混合物,或是结晶性物质与无定型粉末的混合物,从而影响药物的质量,进而影响制剂混粉的流动性、休止角、溶解速率等工艺评价指标,一方面可能影响制剂的质量和稳定性,另一方面对某些口服制剂,晶型不一致可能影响药物的溶出,造成药物吸收产生差异,在一定程度上影响其疗效和安全性。因此,需要关注对β-内酰胺类药物的结晶性研究,尤其是晶型稳定性的研究。
     β-内酰胺类药物的结晶性影响注射剂的质量,具体体现为影响药物的外观、颜色、溶解度、红外图谱、水分、溶解速率、抽针试验、可见异物、含量等理化性质。
     1、结晶性与性状 药品的性状不仅仅是药物外观的直观描述,与药物的内在性质也有关系。如对粉末和结晶性粉末的描述,有的药物直观为晶体,但在偏光显微镜下并不呈现双折射现象,也不生成相消干涉(灭点)和相长干涉;有的药物直观为粉末,而在偏光显微镜下却呈现双折射现象和消光位。因此,在对性状进行描述时,不能仅从外观进行判断,需要对药物的结晶性进行检查。目前,中国药典2005年版收载了两种检查方法:偏光显微镜检查法和x-射线检查法。
     2、结晶性与水分 结晶型样品可因工艺条件不同形成含不同量结晶水的各种晶型,结晶水不同,所形成的结晶物的晶型就会不同,如:头孢唑啉有五分子结晶水、一分子结晶水和无水物三种晶型物质;氨苄青霉素也有无水物结晶、一分子水结晶、三分子水结晶三种不同的晶型。同一药物含水量的变化可以从侧面反应晶型的变化。
     3、结晶性与溶解度 晶体结构不同的化合物,由于其分子排列有序性的差异,分别处于不同的能量状态,通常无定型的药物具有较大的位能,粒子间的结合强度较晶型小,总的单位表面自由能较大,粒子表面易水化,从而造成与结晶性药物溶解度的差异,如:头孢孟多多晶型γ结晶的溶解热为1.92Kcal/mol,脱溶剂α结晶溶解热为-1.0 Kcal/mol,无定型(冻干品)溶解热为-4.4 Kcal/mol,无定型(喷雾干燥)溶解热为-3.4 Kcal/mol,这种溶剂热的差异导致了不同晶型在溶解度(溶解速度和溶解程度)方面存在差异,同时也可能使药物的稳定性发生变化。
     4、结晶性对抽针试验的影响 药物晶体的粒度在临床应用上也是一个非常重要的问题。药物的晶型影响药物的粒度,混晶的药物或不同晶型的药物很有可能粒径不同,造成粒度分布不均一,影响药物的疗效和安全性。尤其是对一些混悬注射剂,如:注射用苄星青霉素、注射用普鲁卡因青霉素等混悬注射剂,药典规定了抽针实验,即按规定制成水悬浮液,用装有4.5号或5.5号针头的注射器抽取,不得阻塞,这就对药物的粒径及粒度分步进行了严格的限制。另外,有的药物在水溶液中晶体会出现聚合现象。
     5.结晶性对药效学的影响 不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同,使其溶解性存在显著差异,导致制剂在体内有不同的溶出速率,直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢,最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。阿莫西林的四种多晶型分别为含三分子、二分子、一分子和零分子的水,体外溶出实验结果依次为:三水合物95.5%,一水合物83.5%,无水物67.6%,二水合物15.8%;体内实验(尿药数据)显示的排泄快慢顺序与体外溶出快慢顺序相同。
     基于上述原因,在质量研究以及稳定性考察中,应重视对该类抗生素晶型的研究。对于具有不同晶型的药物,建议在稳定性研究中,增加结晶性的检查,以检测药物晶型的变化。药物的晶型受环境因素影响(如度、湿度、放置时间等)可以相互转变,如果晶格遭到破坏,晶型就会发生改变,从而改变药物本身的稳定性。如:2000年全国评价性抽验品种—注射用头孢哌酮钠,即有结晶性和无定型之分,以典型的结晶性样品和无定型样品各三批,进行加速试验,结果无定型粉末10天含量下降10%,而结晶性样品则下降5%。另外,药物的不同晶型之间是可以转换的,随着晶型的转换,稳定性也是在发生变化的。如结晶水的失去会就导致晶型的变化,头孢拉定二水物结晶是一种引湿性小、化学稳定性好的结晶,其理论含水量为9.34%,但当经过某种方式处理,其含水量降为8.35%时,稳定性显著降低。所以,结晶型药品稳定性的保持是有条件的,这就是必须保持其晶格的完整性。因此,对于存在不同晶型的药物,在稳定性考察中增加对晶型的研究显得比较重要。
     三、小结
     通过上述论述,可以看到β-内酰胺类抗生素存在多晶型现象,不同晶型间的理化性质存在差异,导致产品质量、稳定性、制剂生产工艺以及有效性等方面存在差异。通过对晶型的研究,一方面,有助于在生产过程中优化条件,降低生产成本,减少能源和资源的消耗及对环境的污染,在贮存过程中可保证制剂的物理、化学稳定性,另一方面了解各种因素对多晶型药物的影响,可以选择合适的晶型,最大限度地减少低效、无效晶型的产生,确保药品使用的安全性和有效性。
    
    
     审评三部 张敏 蒋煜
    

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