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多种新药技术转让-承接仿制药质量一致性评价服务、工艺变更研究-济南龙驰医药研发有限公司 15066655880
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羟乙基淀粉200/0.5乳酸钠林格注射液临床批件转让
 
     一、项目概况
    
    
    
     项目名称:羟乙基淀粉200/0.5乳酸钠林格注射液
    
    
    
     羟乙基淀粉(Hydroxyethylstarch,简称HES)是第三代人造胶体,是由高分子量支链淀粉经降解、羟乙基化并进一步加工处理后制成。HES输入体内后,由血清α淀粉酶不断降解,平均分子量不断下降,当其中一些颗粒的分子量小于70000(肾阈值)时,很快经肾小球滤过排出。
    
    
    
     羟乙基淀粉200/0.5的扩容强度主要决定于分子量大小,体内停留时间则主要取决于羟乙基化程度。低分子量HES扩容强度小,而高取代级HES因体内停留时间过长可能会发生凝血机制受损和体内蓄积,为达到有效性和安全性的统一,早期的高分子量、低分子量的HES以及高取代级的HES正逐渐被中分子量低取代级的HES取代。
    
    
    
     羟乙基淀粉200/0.5是中分子量低取代级HES的代表药物,是目前欧洲应用最广泛的一种人造血浆代用品,其平均分子量为200000D,平均克分子取代级为0.5,与其它胶体溶液相比,其具有更高效、更安全、效价比更高的特点。
    
    
    
     羟乙基淀粉200/0.5与其它的各类胶体比较,具有独特的防止和阻塞毛细血管渗漏作用,显著改善血流量、微循环和器官灌注,改善氧供、氧合和氧耗,防止组织缺氧和器官衰竭,可节约供血和白蛋白、降低治疗费用。羟乙基淀粉200/0.5具有特殊的药代动力学特性,安全可靠,不影响肾功能和止血机制,具有最低的过敏样反应发生率,可用于等容或高容量扩容,是治疗血容量不足,改善血浆容量、血液动力学和血液流变学、改善氧供和氧耗的首选药物,可以节约白蛋白和血浆的供应,降低患者的治疗费。由于本品疗效好、安全性高和高效价比,已逐步替代明胶、右旋糖酐,成为血容量治疗的首选药物。
    
    
    
     目前临床上使用的羟乙基淀粉200/0.5制剂主要为其氯化钠注射液。大量临床应用资料显示,输注6%的羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液后出现动脉血pH轻度下降,而PCO2无明显变化,表明有轻度代谢性酸中毒的存在,这与HES溶解在等渗NaCl中有关。Scheingraber等认为输入等渗NaCl后发生的代谢性酸中毒主要与Cl-的浓度升高有关。
    
    
    
     为提高临床使用的安全性,避免产生代谢性酸中毒等不良反应,我们研制开发了羟乙基淀粉200/0.5乳酸钠林格注射液。
    
    
    
     本品中的Cl-水平比0.9%氯化钠注射液更接近于正常生理范围,含有接近生理水平Ca2+、Mg2+、K+、Na+、C3H5O3-等电解质,可以维持机体电解质和酸碱内环境的稳定,临床使用更加安全。
    
    
    
     根据《药品注册管理办法》的有关要求,按照化学药品3.1新药要求,对羟乙基淀粉(2000/0.5)乳酸钠林格注射液进行开发研究,已取得国家食品药品监督管理局颁发的临床研究批件。
    
    
    
     二、立项的背景和意义
    
    
    
     我国是一个血液需求大国,每年血液消耗量约1600吨,虽然我国制定了《中华人民共和国献血法》,鼓励健康者自愿无偿献血,但是每年的血源远远不能满足临床需求,给国家和社会造成了大的压力。
    
    
    
     血容量扩充药又称血浆代用品,主要通过提高血浆胶体渗透压,扩充有效循环血容量。由于依靠输血传播的肝炎、AIDS等在全球的扩散,以及血源紧张、储存困难等诸多原因,医学界对输血采用了更为慎重的态度,尽可能的减少输血的机会;通常失血量占体重<20%时,不提倡输入成分血或全血。这使得血容量扩充药在临床上的应用日益扩大,相关研究引起了各国政府、军方和医药公司的浓厚兴趣。
    
    
    
     血容量扩充药又称血浆代用品,主要通过提高血浆胶体渗透压,扩充有效循环血容量。由于在输注血液制品的过程中存在疾病传播得危险,特别是肝炎、AIDS等的扩散,使得人们在使用血液制品时更加慎重,尽可能的减少输血的机会。
    
    
    
     血液制品不但来源紧张,而且价格昂贵,并具有风险性。使得血容量扩充药在临床上的应用日益扩大,相关研究也越来越广泛和深入。
    
    
    
     国内外研究的血浆代用品种类已达30多种,但临床实际应用仅为5~6种,主要有右旋糖酐、羟乙基淀粉以及改性明胶等。国内血浆代用品的主流品种只有右旋糖酐和羟乙基淀粉。
    
    
    
     羟乙基淀粉系由淀粉水解后与环氧乙烷反应所生成水溶性淀粉衍生物。按照分子量和取代程度划分为:
    
    
    
     表1 羟乙基淀粉分类(按照平均分子量)
    
     名 称 平均分子量(Mw)
     高分子量 ﹥30万
     中分子量 10万~30万
     低分子量 ﹤10万
    
    
     表2 羟乙基淀粉分类(按照取代程度)
    
    
    
     名 称 取代级(Ms)
     低取代羟乙基淀粉 0.3 ~0.6
     高取代羟乙基淀粉 ≥0.7
    
    
    
    
     HES的扩容强度主要决定于分子量大小,体内停留时间则主要取决于羟乙基化程度。低分子量HES扩容强度小,而高取代级HES因体内停留时间过长可能会发生凝血机制受损和体内蓄积,为达到有效性和安全性的统一,早期的高分子量、低分子量的HES以及高取代级的HES正逐渐被中分子量低取代级的HES取代。
    
    
    
     国外HES产品规格主要有分子量为2、7、13、20万以及45万等多种,临床使用以20万分子量的居多,多数与0.9%氯化钠注射液配伍。
    
    
    
     国内企业生产的羟乙基淀粉有平均分子量为2万和4万两种,又称羟乙基淀粉“706”代血浆,浓度均为6%,配方中均与0.5%氯化钠注射液配伍,二者均在肾阈范围内(7万),进入体内后由肾脏迅速排泄,未能达到良好的血容量扩张效果,也就无法实现恢复血液动力学平衡,因而也就不能很好的实现正常的微血管循环,改善血液变学,提高供氧和器官功能的目的。
    
    
    
     目前临床上使用的羟乙基淀粉(200/0.5)制剂(如:“贺斯”)均为氯化钠注射液。大量临床应用资料显示输注6%的羟乙基淀粉(200/0.5)氯化钠注射液后,动脉血pH轻度下降,而PCO2无明显变化,表明有代谢性酸中毒的存在,这与HES溶解在等渗NaCl中有关。
    
    
    
     随着酸中毒的加深,表现的症状主要有:(1)呼吸深快,通气量增加,PCO2下降,可减轻pH下降幅度,有时呼气中带有酮味;(2)面部潮红、心率加快,血压常偏低,神志不清,甚至昏迷,病人常伴有严重缺水的症状;(3)心肌收缩力和周围血管对儿茶酚胺的敏感性降低,引起心律不齐和血管扩张,血压下降,急性肾功能不全和休克;(4)肌张力降低,腱反射减退和消失;(5)血液pH值、二氧化碳结合力(CO2CP)、SB、BB、BE均降低。
    
    
    
     为了克服目前上市的代血浆产品的以上副作用,为患者提供更安全、有效的代血浆,我们在羟乙基淀粉(200/0.5)原料国产化研制成功的基础上,进一步研究开发了羟乙基淀粉(200/0.5)乳酸钠林格注射液。本品中的Cl-水平比0.9%氯化钠注射液更接近于正常生理范围,含有接近生理水平Ca2+、Mg2+、K+、Na+、C3H5O3-等电解质,可以维持肌体电解质和酸碱内环境的稳定,临床使用更加安全。
    
    
    
     本项目在国内属于独家研究开发,该项目的成功开发将能为患者提供一种更有效、更安全的代血浆产品,必将产生良好的社会效益和经济效益。
    
    
     三、国内外研究现状和发展趋势
    
    
    
     如何更有效地防止和治疗低血容量和休克,提高患者的生存率,一直是临床医生关注的课题。
    
    
    
     自1887年盐溶液用于救治出血性休克以来,各种晶体溶液广泛用于临床。但要真正有效扩充血管内容量,晶体液并不是一个好的选择,过量输入还会降低胶体渗透压而导致水肿。白蛋白所提供的胶体渗透压对维持血管内容量和防止水肿的临床疗效较好,一直被认为是容量治疗的金标准,但来源有效,治疗费用高。1915年Hogan第一次将人造胶体溶液—明胶溶液用于临床,但由于其较弱的扩容作用和不良反应的发生促使人们不断探索更理想的胶体溶液。1945年,右旋糖酐用于临床,其扩容作用强,但对凝血因子和肾功能有抑制。1962年,Thompson首次将羟乙基淀粉引入临床。经过数十年的工艺改进,羟乙基淀粉已逐渐成为欧美国家最受欢迎的人造代血浆。
    
    
    
     羟乙基淀粉是高支链淀粉化合物的衍生物,在人和动物体内,支链淀粉可以被A-淀粉酶迅速水解并从肾脏排泄。HES从血液循环中消除有3条途径,即经肾排出、重新分布和从胃肠道排出,以前两条途径为主。支链淀粉上的脱水葡萄糖分子被羟乙基化,输入体内后就不易被降解,在血液循环中能停留较长时间,维持血浆胶体渗透压羟,羟乙基的取代主要是在脱水葡萄糖残基的C2和C6位上。
    
    
    
     HES制剂的理化特性取决于浓度、平均分子量( 简称MW)、克分子取代级(简称MS)和C2/C6的比值,因它们的不同而有差别。
    
    
    
     在欧洲市场HES的规格种类很多,按照不同的浓度、MW和MS可以组合成多种多样的制剂规格。主要使用的制剂有:①希他淀粉(hitastarch),其浓度为6%,MW为450kDa,MS为0.7是第一代的LMW-HES,1次静脉注射后24h内排出40%,8d内排出64%,增加血容量维持时间较长;②喷他淀粉(pentastarch),其浓度为10%,MW为260kDa,MS为0.45,与希他淀粉比较在血液循环中被淀粉酶水解更快些,24h内约从尿中排出70%;③Pentafrication,是一个与喷他淀粉相似,被淀粉酶水解后可完全通过滤膜的溶液,其MW为280kDa,MS为0.5,目前还没有上市的商品。不同的HES制剂对血液的流变学、血凝和膨胀压等会有不同的影响,它们的静脉半衰期也会不同。
    
    
    
     目前欧美洲市场上使用最多的是中分子量HES。因为HES的扩容强度通常取决于体内分子量大小。体内停留时间则主要由HES的羟乙基化程度大小MS决定。低分子量HES扩容强度小,而高取代级HES因体内停留时间过长可能会发生凝血机制受损和体内蓄积。所以为了兼顾有效和安全性,中分子量低取代级的HES逐渐替代了早期的高分子量、低分子量或高取代的HES。
    
    
    
     羟乙基淀粉(200/0.5)即是中分子量低取代级HES的代表药物,其平均分子量为200000D,平均克取代级为0.5。与其它胶体溶液相比,其具有更高效、更安全、效价比更高的特点。
    
    
    
     羟乙基淀粉(200/0.5)与其它的各类胶体比较,具有独特的防止和阻塞毛细血管渗漏作用,显著改善血流量、微循环和器官灌注,改善氧供、氧合和氧耗,防止组织缺氧和器官衰竭,可节约供血和白蛋白、降低治疗费用。羟乙基淀粉(200/0.5)具有特殊的药代动力学特性,安全可靠,不影响肾功能和止血机制,具有最低的过敏样反应发生率,可用于等容或高容量扩容,是治疗血容量不足,改善血浆容量、血液动力学和血液流变学、改善氧供和氧耗的首选药物,可以节约白蛋白和血浆的供应,降低患者的治疗费用。由于本品高效性、安全性和高效价比,已逐步替代明胶、右旋糖酐,成为血容量治疗的首选药物。
    
    
    
     综合国内外羟乙基淀粉制剂应用情况,不同分子量的羟乙基淀粉氯化钠注射液在多个国家上市,国内临床使用的制剂主要为其低、中分子量的氯化钠注射液。
    
    
    
     高分子量(45万)羟乙基淀粉乳酸钠林格注射液在美国上市,低分子量(7万)羟乙基淀粉乳酸钠林格注射液在日本上市,中分子量(20万)羟乙基淀粉为我们率先研究开发,由于其安全性高、疗效好,成功开发必将代替其氯化钠注射液。
    
    
     四、项目进展状况
    
    
    
     羟乙基淀粉(200/0.5)乳酸钠林格注射液已经取得临床研究批件,临床研究启动会议已经开过,待合作后启动。该项目已经申请发明专利。寻求技术转让。合作方式和转让价格另议。
    
    
     五、合作联系方式
    
    
    
     提供单位:安徽省新星药物开发有限责任公司
     地址:合肥市濉溪路312号 邮编:230031
     电话:0551-5146308 传真:0551-5147078
     联系人:李晓祥 13905605225
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    

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